96829-58-2/奧利司他的使用說(shuō)明和制備方法

背景及概述^[1]

奧利司他(Orlistat)商品名為賽尼可(Xenical)，是瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，于1998年在新西蘭首次上市，次年在美國(guó)上市。迄今為止的研究表明，奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型減肥藥物。不用食欲抑制劑而治療肥胖，為肥胖癥的藥物治療開(kāi)辟了新途徑。

奧利司他化學(xué)名為(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基十三烷基]-2-氧雜環(huán)丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯，分子式為C29H53NO5，分子量為495.73，CAS編號(hào)是96829-58-2。奧利司他為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿，極易溶于甲醇和乙醇，易于熱解，熔點(diǎn)為40℃～42℃。其分子是含有四個(gè)手性中心的非對(duì)映異構(gòu)體，在波長(zhǎng)處529nm，其乙醇溶液具負(fù)旋光性。

作用機(jī)制^[1]

奧利司他是一種長(zhǎng)效的、強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)與胃、小腸腔內(nèi)的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵而使上述兩種酶失去活性，失活的酶不能將食物中的脂肪分解為可以被人體吸收的游離脂肪酸和甘油，從而減少脂肪攝入，發(fā)揮減重作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)奧利司他抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收還可通過(guò)抑制尼曼-匹克C1型類(lèi)似蛋白1(niemann-pickC1-like1，NPC1L1)來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)大鼠進(jìn)行奧利司他腸灌注，探究奧利司他對(duì)空腸吸收膽固醇的影響。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠空腸對(duì)膽固醇的吸收量減少了三分之二。NPC1L1是腸內(nèi)植物甾醇和膽固醇的運(yùn)載體，主要介導(dǎo)小腸對(duì)膽固醇的吸收。目前主要認(rèn)為細(xì)胞核受體通過(guò)作用于NPC1L1啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)而調(diào)控NPC1L1的表達(dá)，影響膽固醇的吸收，但其具體機(jī)制還未被詳細(xì)闡述。

適應(yīng)證^[1]

美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的《肥胖藥物治療臨床指南》針對(duì)如何處方減肥藥物提出建議：減重藥物治療條件為體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex，BMI)≥27kg/m2且至少合并一項(xiàng)肥胖相關(guān)并發(fā)癥(如糖尿病、高血壓等)或BMI≥30kg/m²。對(duì)于合并高血壓、高脂血癥的肥胖患者，奧利司他聯(lián)合飲食干預(yù)可顯著降低BMI，同時(shí)對(duì)減肥后的體重反彈亦有顯著療效。本品為胃腸道脂肪酶抑制劑。是通過(guò)與胃及小腸內(nèi)胃脂肪酶和腸脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活，從而發(fā)揮治療作用。由于酶失活后不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油，可減少食物中30%脂肪的吸收，從而減少熱量攝入，使體重得到減輕。本品口服后胃腸道吸收極微量，血漿中偶爾可測(cè)出微量，因此這些被吸收的藥物及其代謝產(chǎn)物甚微，對(duì)脂肪的抑制弱，不具有藥理作用。未被吸收的部分(約97%)，83%是原形藥從糞便中排出，原形藥及代謝產(chǎn)物的少量(<2%)從腎臟排泄。

用法與用量^[2]

口服：每次120mg，于進(jìn)餐時(shí)或餐后1小時(shí)服用，用藥初期可每日1次，漸增至每日3次。如服用后脂肪性便較嚴(yán)重，可減少食物中的脂肪成分或減少用藥次數(shù)。老年人及肝腎功能不全者，不需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)^[2]

主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，如胃腸脹氣、排氣增多、腹痛、大便次數(shù)多、脂肪性大便、脂肪瀉、水樣瀉、軟便等。偶有過(guò)敏反應(yīng)，可見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢及血管神經(jīng)性水腫等。極少見(jiàn)呼吸道感染、頭痛、疲勞、焦慮、泌尿系感染、月經(jīng)失調(diào)等。

注意事項(xiàng)^[2]

1.對(duì)本品過(guò)敏者、患慢性吸收不良綜合征者、膽汁淤積者禁用。孕婦和哺乳期婦女不推薦用，兒童的用藥安全性待研究。

2.臨床癥狀明顯的胃腸道疾病，特別是與腹瀉相關(guān)的疾病患者、患有脂溶性維生素缺乏者或有可能脂溶性維生素缺乏的患者慎用。

藥物相互作用^[2]

1.本品與脂溶性維生素同用，可使后者吸收減少，如需同用，補(bǔ)充脂溶性維生素間隔2小時(shí)或晚上睡前用。

2.與環(huán)孢素合用，可使后者吸收減少，從而降低后者的血藥濃度，須加強(qiáng)對(duì)環(huán)孢素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，調(diào)整劑量。

制劑與規(guī)格^[2]

膠囊劑：120mg。

制備^[3]

一種奧利司他的制備方法

1)發(fā)酵液預(yù)處理：向1.5m3發(fā)酵液(發(fā)酵單位8.5g/L)中加入45kg硅藻土，用鹽酸調(diào)pH為4.5，攪拌1h，板框壓濾，收集濾餅360kg；

2)浸提：用2.88m3工業(yè)丙酮對(duì)步驟1)獲得的濾餅進(jìn)行浸提，浸提3h，過(guò)濾，得含奧利司他中間體的澄清、淡紅色透明濾液3.2m3；

3)濃縮、調(diào)溶劑體積濃度：將步驟2)所得奧利司他中間體丙酮溶液用降膜蒸發(fā)器進(jìn)行減壓濃縮，在溫度30℃下，濃縮至產(chǎn)品濃度20g/L，加150L飲用水調(diào)節(jié)丙酮水溶液的體積濃度為65％；

4)非極性溶劑萃取：向步驟3)中調(diào)配好的奧利司他中間體的丙酮/水溶液中加入480L石油醚，攪拌60min，萃取，靜置2h后，收集上相，得到含奧利司他中間體的石油醚溶液520L；

5)濃縮、極性溶劑萃取：將步驟4)中分相得到的奧利司他中間體的石油醚溶液用刮板蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，在溫度50℃下，減壓濃縮至濃度200g/L時(shí)，加入60L乙腈，攪拌30min萃取，靜置1h后，收集下相，得奧利司他中間體的乙腈相溶液70L；

6)冷凍除雜：將含奧利司他中間體的乙腈相轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜中，夾套通入-10℃冷媒水降溫?cái)嚢杼幚恚瑴囟冉抵?℃時(shí)，保溫1h，過(guò)濾除雜，得奧利司他中間體濾液。

7)中間體結(jié)晶：減壓濃縮奧利司他中間體濾液至干，得淡紅色奧利司他中間體油狀物。將油狀物用210L石油醚完全溶解，并稀釋至奧利司他中間體濃度為50g/L，進(jìn)行降溫?cái)嚢杞Y(jié)晶，-15℃過(guò)濾，得白色奧利司他中間體晶體。經(jīng)HPLC檢測(cè)，結(jié)晶后中間體含量為84.3％，純度為95.2％，提取總收率為83.2％。

8)氫化：奧利司他中間體結(jié)晶晶體用200L石油醚全部溶解，配制濃度為50g/L，加入1kg鈀炭進(jìn)行氫化，溫度40℃、壓力0.5MPa，反應(yīng)5h后，過(guò)濾除去鈀炭，得氫化液210L。

9)反洗：向氫化液中加入70％的甲醇水溶液420L，攪拌30min，靜置30min后，分相，收集得石油醚相201L。

10)結(jié)晶和重結(jié)晶：將奧利司他濃度為48g/L的石油醚溶液在攪拌狀態(tài)下，降溫結(jié)晶，-1℃過(guò)濾，并用冷的石油醚洗滌，得奧利司他晶體。重復(fù)上述步驟，石油醚重結(jié)晶3次，最后得白色奧利司他晶體。30℃真空干燥，經(jīng)HPLC檢測(cè)，奧利司他含量為99.1％，最大單雜為0.1％，純度為99.3％。經(jīng)計(jì)算，總收率為41.7％。

主要參考資料

[1] 奧利司他的療效性及安全性研究進(jìn)展

[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] CN201410249734.3一種奧利司他的制備方法