99011-02-6/咪喹莫特的藥理作用

背景及概述^[1][2]

咪喹莫特(Imiquimod)，化學名4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉，是美國3M制藥公司開發的具有免疫調節作用的抗病毒藥物，用于治療成人尖銳濕疣。

制備^[1]

實施例一

制備3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)

攪拌將10kg 4-羥基喹啉加入到100kg丙酸中，邊攪拌邊升溫至約50℃， 固體溶解，繼續緩慢升溫至105℃，開始滴加質量濃度為68％硝酸9kg，滴加過程保持反應罐內約105℃，約1.5小時滴加完畢。

滴完后將反應液再回流反應30分鐘，降溫至約20℃，抽濾，得母液約89kg，留用，同時得到固體濾餅，用大量水將濾餅洗至pH值5-6，濾干后，將濾餅在約90℃下烘干，得淡黃色固體即3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)12.1kg，收率：92.4％，

m.p＞300℃文獻m.p 325℃

HPLC測定純度99.2％。

實施例二

母液循環使用制備3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)

將上述抽濾所得89kg母液抽入蒸餾罐(型號)中，升溫進行常壓蒸餾，蒸餾溫度升高至140℃時停止蒸餾，得蒸餾產物15.7kg，稍降溫后加入27kg丙酸，從而將母液進行回收。

繼而使用回收母液進行下一輪反應。在100℃以下在回收母液中再次加入10kg 4-羥基喹啉，邊攪拌邊升溫至105℃，開始滴加質量濃度為68％的硝酸9kg，滴加過程保持反應罐內約115℃，約1.5小時滴加完畢，滴完后再回流反應30分鐘，降溫至30℃，抽濾得母液約90kg，(進行上述回收處理后循環使用)，將得到的濾餅用大量水洗至pH值5-6，濾干后，將濾餅在70-90℃下烘干，得淡黃色固體即3-硝基4-羥基喹啉(Ⅰ)12.3kg，收率：93.9％。

HPLC測定純度99.1％。

m.p＞300℃ 文獻m.p 325℃

重復以上步驟，母液循環使用8次進行反應后，測得收率為95％。

藥理作用^[2]

咪喹莫特能夠在用藥局部誘導生成多種細胞因子及相關產物，從而產生免疫調節和間接抗病毒作用。咪喹莫特在體內、外均能有效地誘導生成包括α-干擾素（IFN-α）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等多種細胞因子。在體外能誘導人外周血單核細胞生成下列多種細胞因子：α-干擾素（IFN-α）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6、8、10）、集落刺激因子（C-CSF、GM-CSF）以及巨噬細胞類炎蛋白（MIP-1α、MIP-1β）等。咪喹莫特乳膏局部外用（0.05μg/cm2）1小時后皮膚中的IFN-α、TNF-α的濃度達到高峰。

咪喹莫特的兩種代謝產物─S-26704和S-22770具有相似的免疫活性。咪喹莫特乳膏最大濃度18.3%，按1.0g/kg給藥，進行大白兔皮膚局部給藥毒性試驗，連續給藥一周，除有輕微的紅斑形成外，未見明顯的皮膚刺激作用。未發現對豚鼠皮膚有致敏作用。

本品無致癌、致突變、致畸毒性。皮膚耐受性試驗表明咪喹莫特對人正常皮膚無刺激性。

藥代動力學^[2]

6名健康受試者單次局部給予5mg[¹⁴C]標記的咪喹莫特乳膏研究表明，[¹⁴C]標記的咪喹莫特經皮再吸收很少。局部應用咪喹莫特，在血清中沒有檢測到放射活性物（最低檢出限：1mg/ml），尿和糞便中的放射活性物小于放射標記量的0.9%。

適應癥^[2]

外生殖器和肛周尖銳濕疣。

藥物過量^[2]

?由于咪喹莫特乳膏經皮再吸收很少，因此不易引起全身系統反應。動物研究表明，大白兔裸露皮膚給予咪喹莫特的致死劑量遠遠大于1600mg/m² 。局部持續給予過量的咪喹莫特乳膏會使皮膚反應加重。臨床上報道最多的嚴重不良反應是多劑量口服咪喹莫特>200mg后會引起低血壓，該不良反應在口服或靜脈補液后消失。

主要參考資料

[1] CN201410565814.X 一種咪喹莫特的制備方法

[2] 咪喹莫特乳膏說明書